覃德龙｜肝内胆管癌的诊治新进展

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覃德龙｜肝内胆管癌的诊治新进展

来源：中华外科杂志编辑部 2024-07-26

专业综述肝内胆管癌胆管癌

肝内胆管癌的诊治新进展aGh帝国网站管理系统

覃德龙　陈家璐　唐玥　李宗龙　汤朝晖　全志伟

｛上海交通大学医学院附属新华医院普通外科｝

通信作者：汤朝晖，Email：tzh1236@163.com

摘　　要

肝内胆管癌（ICC）是原发性肝癌的一种，近年来发病率和病死率均呈上升趋势，患者预后极差。目前ICC的临床诊治面临检出率低、病死率高、治疗预后差的难题，亟须深入研究以促进临床诊治水平的提高。近年来，ICC诊治相关的研究在很多方面取得了新的进展，我们应及时更新关于ICC临床诊治新进展的知识。本文回顾了近几年的ICC方面的最新研究成果，总结关于ICC分型、预防及诊断分期的新观点，以及在外科治疗、系统治疗方面取得的新进展，并探讨ICC个体化精准治疗的潜力及联合治疗导致罕见并发症发生的问题。aGh帝国网站管理系统

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源自肝内胆管上皮细胞的一种原发性肝癌，其发病隐匿，早期临床症状不明显，且病情进展迅速，很多患者确诊时已处于晚期，预后往往很差［1］。根据美国国家卫生统计中心数据库的数据，ICC的5年总体生存率仅9%左右［2］。R0切除是唯一有可能根治ICC的治疗方法，但患者极易错过最佳的手术治疗时间窗。在深入理解ICC生物学特性的基础上，不断提高诊断的准确率和完善个体化的综合治疗方案，是解决ICC检出率低、病死率高、治疗预后差的关键。我们回顾了近年来ICC相关的最新研究成果，总结其临床诊治方面取得的进展，并探讨未来的临床实践方向及进一步研究应注意的问题，以期帮助临床医师更好地认识ICC的生物学特性，更新关于ICC临床诊治的知识。aGh帝国网站管理系统

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一、ICC分型、预防及诊断分期的新观点aGh帝国网站管理系统

（一）ICC分型新观点

目前临床最常用的ICC分型方法是日本肝癌研究协作组提出的形态学分型，该方法根据肿瘤大体病理将ICC分为肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合型4类［3］。这种形态学分型方法及其相应的临床分期标准在临床上能够很好地指导手术方案的制定，相比其他常用的分型方法，可实现最好的术后生存分层。但该方法无法区分具有不同突变基因特征的ICC患者，也忽略了ICC的高度异质性对治疗和预后的影响。

近年来，随着靶向特定突变基因的靶向治疗广泛地应用于ICC的综合治疗，临床上迫切需要基于组织学的ICC分型方法，以指导临床精准靶向给药。鉴于现有的研究证据及临床实践经验，国内外的ICC相关指南共识提出在组织学层面将ICC进一步细分为大导管型和小导管型，这种细分在一定程度上可预测不同亚型患者的预后，并指导靶向药物的临床应用［4, 5］。大导管型和小导管型ICC的临床病理学特征和突变谱完全不同，而不同组织学亚型与特定基因突变之间存在明确的相关性，这种分型可用于预测ICC患者中出现频率最高的IDH1、2和FGFR2的遗传改变［6, 7］。如IDH1、2 和FGFR2的遗传改变主要发生在小导管型中，而针对这些突变的靶向药物已在临床试验中取得可喜效果［8, 9, 10］。因此，我们建议在病理学报告中常规地将ICC明确区分为大导管型和小导管型。

考虑到ICC精准治疗的需求及其显著遗传学异质性给靶向治疗带来的巨大挑战，基于全面二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）的ICC分子分型受到越来越多的关注。相比于针对FGFR2和IDH1、2等少数高频突变基因的荧光原位杂交检测、Sanger测序等特定分子分析方法，NGS有更广的覆盖面、更高的灵敏度及可发现未知突变位点（30%~40%的ICC患者存在至少一个潜在的、可用于治疗的分子突变靶点）等优势［11, 12, 13］，被认为是一种更优的选择。欧洲医学肿瘤学会的指南推荐所有胆管癌患者在诊断分期过程中使用NGS进行个体化分子突变谱识别及分子分型，提示在未来一段时间基于NCG的分子分型在ICC诊断与治疗中占有重要地位［11，14］。

（二）ICC风险因素监控的新策略

与ICC发生关系密切的危险因素有先天性肝内胆管扩张症（Caroli病）、原发性硬化性胆管炎、胆总管囊肿、肝硬化、胆管结石、肝吸虫病等［1］。对具有上述危险因素的ICC人群实施准确有效的肿瘤监控，可实现早发现、早诊断、早治疗，以提高ICC患者的总体生存率。但由于早期监控ICC危险因素的理念在多数医疗中心尚未得到足够重视及受到现有研究和技术水平的限制，目前尚无普遍认可的大规模监控策略。多项研究结果显示，定期、早期对具有原发性硬化性胆管炎病史的ICC高风险人群进行非侵入性的影像学监测，可有效提高早期ICC的发现率，并最终提高这些患者的生存率［15, 16］。而在目前常用的非侵入性影像学监测工具中，MRI联合磁共振胆胰管造影的监测方案识别早期ICC的准确率最高，灵敏度为98.9%，特异度为99.9%。因此，目前该方案被优先推荐应用于有原发性硬化性胆管炎病史的ICC人群的早期监测［5］。肝硬化也是ICC常见的危险因素，但目前临床上对于肝硬化导致ICC发生的早期筛查重视不足。考虑到早期筛查对于避免加剧肝硬化患者的疾病负担有重要意义，因此，建议采取更有效的监控措施来提高肝硬化患者ICC的早期诊断率。相关数据显示，在接受ICC监测的肝硬化患者中发现的肿瘤较未实施监测的肿瘤体积小，患者接受手术治疗的机会大，使总体生存有明显获益［17, 18］。我们认为，对于同时具有肝硬化及其他危险因素的患者，尤其应严格坚持每6个月进行一次超声检查。此外，肝吸虫感染是亚洲地区尤其突出的一个ICC危险因素，国内外均缺乏有效的肝吸虫感染相关ICC早发现、早诊断的方法，也缺乏可行的大规模筛查策略。有研究者对泰国北部乡村的4 225名村民进行了腹部超声监测，发现在所有确诊为胆管癌的患者中，与不监测组相比，监测组的手术机会（77%比11%）、R0切除率（97%比63%）和总体生存时间（31.8个月比6.7个月）均有优势［19］。

（三）ICC分期中影像学技术应用的新观点

目前CT检查和MRI检查是ICC诊断和分期的主要手段。在ICC临床分期方面，CT检查和MRI检查可提供病灶大小、数目、血管侵犯、区域淋巴结转移及肝外转移等信息。考虑到分期准确性及经济性价比等多方面的因素，一项多中心研究比较了MRI检查与CT检查对ICC的分期效能，结果表明，在使用第8版AJCC分期系统评估334例ICC患者的分期时，MRI检查对T1b~T4期肿瘤的诊断灵敏度均优于CT检查［20］。

PET-CT检查亦是重要的ICC分期手段，且准确率优于MRI检查和CT检查。PET-CT检查能够评估肿瘤的大小、淋巴结转移和远处转移情况，尤其是在评估区域淋巴结转移和远处转移方面具有优势［21］。以往认为PET-CT检查仅在评估进展期ICC患者中的效果最佳，而对早期患者的分期评估不如MRI检查和CT检查。2022年，有学者比较了PET-CT检查和常规影像学检查（CT、MRI）评估ICC临床分期（N分期及M分期）的准确率，共纳入660例ICC患者，根据是否接受PET-CT检查进行分组；结果显示，PET-CT组在区域淋巴结转移准确率、远处转移准确率和术前分期整体准确率方面均优于常规组［22］。尽管PET-CT检查的分期优势已被相关研究明确，但较高的费用使其无法在临床一线分期评估中大规模使用。因此必须强调的是，在选择分期手段时应同时考虑到分期效能和患者的经济水平。

二、ICC的外科治疗新进展aGh帝国网站管理系统

（一）切除术式、范围及淋巴结清扫

关于如何选择术式可使患者获得更优的预后尚有较大争议。一项纳入702例ICC患者的倾向性评分匹配研究结果显示，与非解剖性肝切除术（non-anatomical liver resection，NAR）组相比，解剖性肝切除术（anatomical liver resection，AR）组5年总体生存率和5年无病生存率更有优势；进一步分层分析结果显示，对于ⅠB期和不伴血管侵犯的Ⅱ期患者，AR组的生存获益优于NAR组，其余分期两组预后无明显差异［23］。另一项纳入181例老年ICC患者（65~79岁）的研究结果表明，AR组的中位生存时间长于NAR组，AR是术后3年生存的保护因素［24］。尽管上述证据表明，整体上AR比NAR有更优的预后，但对于伴有肝硬化、预计余肝体积（residual liver volume，RLV）不足、解剖位置不理想等不适合接受AR的ICC患者，应采用NAR。总之，ICC根治性切除方案应建立在术前、术中全面评估的基础上，综合考虑患者实际情况及现有循证医学证据后做出合理选择。

至于具体的肝切除范围，目前仍缺乏统一意见。从意大利肝内胆管癌研究小组、约翰霍普金斯大学医学院、纪念斯隆-凯特林癌症中心等主流ICC研究组织及外科中心的临床实践来看，多数 ICC的手术方式选择了半肝切除或扩大肝切除［25, 26］。但我国的研究结果表明，接受半肝或更大范围肝切除的患者，其长期生存率并不优于少于半肝范围的解剖性切除［27］。从目前的临床实践来看，基于快速康复外科的理念，越来越多的中心倾向于采用并发症更少、安全性更高的小范围肝切除方案。对于侵犯大血管的ICC，目前不再将其认为是手术切除禁忌证，并强调应积极行肝切除联合血管切除和重建，以更大可能实现R0切除，且不会导致并发症、病死率的增加［4, 5］。除了肝切除范围以外，肿瘤与肝脏切缘的距离对于患者的预后也有重要影响。两项高质量的循证医学证据表明，ICC根治性切除术的切缘宽度≥10 mm更能改善患者生存预后，而保证切缘≥5 mm才能使患者获益［28, 29］。因此，在肝功能及RLV等条件允许的情况下，切缘宽度≥10 mm更能改善ICC患者的生存预后。

淋巴结转移是ICC患者根治性切除术后不良预后的重要因素。近年来，各指南陆续给出常规进行淋巴结清扫的推荐意见，但关于淋巴结清扫时是否应区分不同大小肿瘤的问题仍有争议。有研究结果显示，最大径≤3 cm和>3 cm的ICC淋巴结转移阳性率无差异，认为常规行淋巴结清扫即可［30］。至于ICC的淋巴结清扫范围，目前多认为应常规行肝门部淋巴结清扫，但具体的推荐清扫范围尚不一致。NCCN指南建议对可切除 ICC常规行肝门部淋巴结清扫［31］，美国肝胰胆协会专家共识建议常规清扫肝十二指肠韧带内淋巴结和肝动脉周围淋巴结［32］，中国临床肿瘤学会专家共识建议的区域淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围［33］。对于淋巴结清扫数目，第8版AJCC指南建议清扫≥6枚淋巴结以明确分期［31］。一项国际多中心研究的结果显示，淋巴结清扫数目≥6枚、清扫12组以上淋巴结可增加阳性淋巴结检出率，且当清扫超过6枚淋巴结时，对ICC患者淋巴结转移的鉴别力最大［34］。此外，有研究结果表明，充分数目的淋巴结清扫可为病理上淋巴结阳性的cN0期患者提供更好的生存预后，该研究结果进一步支持ICC患者术中应常规清扫充足数目的淋巴结［35］。

（二）降期后切除：转化治疗及新辅助治疗

近年来，随着ICC新辅助治疗及转化治疗理念的兴起，通过一系列综合治疗（如靶向治疗联合免疫治疗、化疗联合放疗等），可使原本无法根治性切除的肿瘤获得R0切除［36］。国内共识建议选择化疗联合靶向、免疫治疗等多种手段作为转化治疗方案，并针对不同患者进行个体化合理选择，全程实施多学科会诊策略［4］。目前，转化治疗后行切除术能否为 ICC患者带来生存获益的临床证据有限，尤其是在确定合适的适应证及患者选择方面，ICC转化治疗还需获到更多循证医学证据的支持。一项纳入186例局部晚期ICC患者的研究结果显示，术前接受化疗的患者中，53%获得了切除机会［37］。一项纳入1 880例ICC患者的Meta分析结果显示，与接受转化治疗后无手术机会的患者相比，经过综合转化治疗后行降期手术的患者的中位生存时间显著延长（29个月比12个月）［38］。关于ICC的新辅助治疗，现有的循证医学证据质量一般。其中最大宗的一项回顾性研究针对初诊为不可切除的ICC患者，74例接受了新辅助化疗，其中超过一半的患者在新辅助化疗后得到了手术切除的机会，其术后中位生存期与初诊为可切除的ICC患者相似［37］。另外一项研究将接受新辅助化疗的203例Ⅰ~Ⅲ期ICC患者与接受术后辅助治疗的患者进行了匹配，结果显示，接受新辅助化疗的患者总体生存有所改善，较直接行手术切除的患者获得R0切除的机会大［39］。

尽管在经过合理的转化及新辅助治疗后，很多患者实现了降期后切除，但目前的切除率依然很低，其中限制ICC患者获得根治性切除的一个关键原因是预估RLV不足。对于此类患者，有学者建议采用门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等方法，通过使健侧肝脏代偿性增生以满足手术要求。目前PVE已被指南推荐优先用于预估RLV不足的患者［4, 5］；而ALPPS诱导肝脏快速增生的理念具有很强的引领性与指导性，但纵观过去十多年的临床实践历程，目前其临床效果仍不尽如人意。虽然ALPPS的5年总体生存率与PVE大体相当，但其并发症发生率及肿瘤复发率始终偏高。目前ALPPS在ICC中的应用尚十分有限，缺乏足够的研究结果支撑，但鉴于肝切除术仍是ICC患者唯一的根治手段，对于部分预估RLV临界的患者，ALPPS仍是一个可供选择的重要方案。国内部分专家提出了对于预估RLV不足的中晚期肝细胞癌，应倡导以肿瘤降期和生物学转化为先、RLV转化为后的“双转化”治疗策略，以提高患者的远期生存率［40］。随着近年来靶向治疗联合免疫治疗在ICC转化治疗中发挥越来越重要的作用，在包括以靶免联合在内的综合治疗实现肿瘤降期、生物学转化后，继续进行以PVE、ALPPS为代表的RLV转化，有望使原本不可切除ICC患者获得根治性切除。

（三）突破禁区：肝移植用于ICC治疗

鉴于肝移植理论上具有完整切除肝内所有肿瘤病灶及彻底清除病毒性肝炎、肝硬化等复发危险因素的巨大优势，有学者认为肝移植亦是胆管癌可选择的外科治疗手段，但该观点一直存在很大争议。ICC接受肝移植后的复发率较高、总体生存率较低，曾被认为是肝移植的禁忌证。但近年来，随着临床实践的不断摸索及患者选择相关研究的持续深入，ICC已不是肝移植的绝对禁忌证，肝移植被视为经过特定选择的ICC患者的有效治疗手段之一。对于极早期（单个病灶长径≤2 cm）ICC患者，肝移植已取得了较好效果［41, 42］。一项国际多中心研究结果显示，肝移植可能是极早期、肿瘤体积较小、高分化且单发、局限于肝脏 ICC的合理治疗选择，术后5年总体生存率为50%~70%；在所有移植病例中，接受了合理的辅助治疗的患者，术后生存率达到最高［43］。此外，肝移植在治疗接受有效新辅助放化疗后的晚期不可切除ICC患者方面，亦展示出了初步的乐观前景。一项肝移植治疗不可切除ICC的前瞻性研究结果显示，经过新辅助治疗达到肿瘤稳定后，18例患者接受了肝移植，术后1、3、5年总体生存率分别达到100%、71%、57%［44］。2020年，国际肝移植协会移植肿瘤工作组发布了关于肝移植在ICC中作用的共识，认为对于极早期的ICC（≤2 cm）可早期行肝移植；对于无肝硬化的患者，在新辅助治疗后疾病稳定的情况下也可考虑肝移植［45］。由于尚缺乏大型临床试验数据的支持，目前多数临床指南尚未将肝移植作为优先推荐意见列入ICC治疗中，但仍鼓励将经过严格选择的患者纳入肝移植临床研究。

三、ICC系统治疗的新进展aGh帝国网站管理系统

近年来，ICC系统治疗的相关研究取得了迅猛进展，多种新型用药方案展示出巨大的治疗潜力，患者的总体生存时间获得延长。尤其是以TOPAZ-1为代表的多项大型临床试验结果，为各种新用药方案的大范围应用提供了循证医学证据。但必须指出的是，出于样本量及扩大适应证等因素的考量，多数临床试验在入组患者的选择中使用胆道肿瘤或胆管癌的标准，未来需要有更多更严格的研究设计和更深入的分层分析来进一步支持针对ICC的治疗方案。

（一）吉西他滨+顺铂+S-1（GCS）三药化疗方案：临床获益较一线GC方案更显著

吉西他滨+顺铂（GC）的化疗方案已被确定是包括ICC在内的胆管癌的一线标准化疗方案，也是目前多数系统治疗方案的基石。随着各中心对GC化疗延伸方案的不断探索，发现GCS的三药联合化疗方案较标准一线GC双药化疗的临床效果更显著。KHBO1401三期随机对照试验对比了GCS三药方案和GC双药方案在不可切除或复发性胆管恶性肿瘤患者中的治疗效果，结果显示，对于体能状况良好的患者，与GC双药治疗相比，GCS方案组患者的疾病无进展生存时间和总体生存时间显著延长，客观缓解率显著提高［46］。另一项二期临床试验的结果亦表明，CK2抑制剂司美替尼联合GC的三药化疗方案的中位无进展生存时间（11.2个月比5.8个月）优于GC方案［47］。GCS三药化疗方案的治疗前景令人振奋，随着后续更高质量临床研究的出现，其有潜力成为新的一线化疗方案选择。

（二）免疫疗法联合一线GC化疗：ICC系统治疗新纪元

近年来，在GS化疗方案基础上，联合以度伐利尤单抗为代表的免疫检查点抑制剂的系统治疗方案逐渐成为治疗进展期ICC的一线用药方案，这是近年来ICC临床治疗领域取得的代表性成果。TOPAZ-1临床试验研究了度伐利尤单抗联合GC标准一线化疗的治疗方案在进展期胆道肿瘤中的效果，这是全球首个免疫+化疗一线方案治疗胆道肿瘤获得阳性结果的三期随机对照试验研究；研究结果显示，度伐利尤单抗+GC治疗的总体生存时间、无进展生存时间、客观缓解率均得到显著改善，患者的中位总体生存时间达12.9个月，2年总体生存率达23.6%，较安慰剂+GC方案提升了50%。更重要的是，分组分析结果显示，亚洲胆道肿瘤患者接受度伐利尤单抗联合GC方案治疗的临床获益比其他地区患者更显著。目前，度伐利尤单抗+GC方案已被国内外的主流权威指南共识采纳并作为唯一的一线治疗推荐方案［4, 5，14，31, 32, 33］。同时该方案已在美国、欧盟和日本等多个国家和地区被批准了胆道肿瘤一线治疗适应证，目前在中国也已递交上市申请。另外一项纳入1 069例进展期胆道肿瘤患者的全球多中心大型三期临床试验（KEYNOTE-966）研究了免疫检查点阻断剂帕博利珠单抗联合GC方案的治疗效果，结果显示，患者的中位总体生存时间较度伐利尤单抗联合GC方案稍短，且不良反应较多［48］。

（三）靶向治疗、免疫治疗联合化疗：未来的曙光

随着理论和技术领域取得的突破，一系列成熟的靶向药物已被广泛应用于ICC的综合治疗，如酪氨酸激酶抑制剂、FRFR2抑制剂、VEGFR抑制剂、IDH1抑制剂、BRAF抑制剂等。然而，尽管靶向治疗在ICC的治疗中取得了很大进展，但由于ICC高度的异质性及靶向治疗固有的耐药机制的存在，限制了靶向药物的整体临床效益，靶向药物的单药治疗方案无法进一步延长ICC患者的生存期。近年来，免疫治疗在ICC治疗中的作用越来越显著，但单一的免疫治疗无法解决阻碍所有患者抗肿瘤免疫的主要机制，且产生临床有效的抗肿瘤反应需要漫长免疫过程的成功执行。此外，免疫治疗抵抗和超进展的存在也给免疫检查点抑制剂的进一步应用带来了很大挑战。基于肿瘤生物学和恶性肿瘤发生发展机制的特点，靶向药物可通过参与免疫调节改善抑制性免疫微环境、增强肿瘤细胞对免疫效果的敏感性、维持T细胞抗肿瘤效应功能，在此基础上联合顺铂、吉西他滨等细胞毒性化疗药物以增强整体的抗肿瘤作用，最终实现更显著的临床获益。周俭教授团队提出了特瑞普利单抗联合仑伐替尼和吉西他滨+奥沙利铂的“四药三联方案”用于治疗不可切除的晚期ICC。基于该方案的单臂、单中心、开放标签的二期临床试验结果显示，客观缓解率为80%，中位总体生存时间为 22.5 个月［49］。目前该研究的三期临床试验已得到批准，“四药三联方案”有望得到进一步的、全面的临床数据的支持。另外一项类似研究亦展示出了优异的缓解率表现，该研究应用标准吉西他滨+奥沙利铂联合西替利单抗和基于 NGS 的精准靶向治疗方案，结果显示，22例进展期胆道肿瘤患者的客观缓解率为45.5%，疾病控制率为86.4%［50］。目前靶向治疗、免疫治疗联合化疗三重治疗已展示出了光明的前景，有望成为未来ICC系统治疗的新范式。

四、思考与展望aGh帝国网站管理系统

21世纪是精准医疗的世纪，基于基因检测和分子靶向检测的ICC个体化精准治疗方法应获得更大的重视。据估计，高达40%的胆道肿瘤患者至少有1个可利用或潜在发掘利用的靶点基因，这展现了精准治疗的巨大潜力［51］。近年来，各种联合治疗方案逐渐在ICC治疗中占据主要地位，越来越多的患者接受了不同组合的联合治疗。

我们在持续关注患者的生存获益的同时，也必须强调应重视联合治疗的不良反应，尤其是一些罕见不良反应。据报道，1例61岁ICC女性患者，在接受FOLFOX+替雷丽珠单抗联合治疗后第16周出现糖尿病和酮症酸中毒症状，被诊断为暴发型1型糖尿病合并抗PD-1诱导的酮症酸中毒［52］；接受免疫治疗联合一线化疗方案的晚期胆管癌患者，在经皮经肝胆管引流或抗菌药物治疗后会使其免疫治疗反应恶化，最终导致更差的生存预后［53］。鉴于如今联合治疗在ICC患者中的大范围应用，强调重视不良反应的研究对于践行“以患者为中心”的医疗理念、避免产生不可挽回的结局而言有着重要意义。

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